解读2019年诺贝尔生理学或医学奖：细胞和氧气的命运交响

　　氧气多了会中毒，少了又会窒息。人体是如何调节缺氧和用氧机制的？10月7日，2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家威廉·凯林、格雷格·塞门扎以及英国科学家彼得·拉特克利夫，以表彰他们在理解细胞感知和适应氧气变化机制中的贡献。

　　三位获奖者揭示完整通路

　　“感受氧气浓度是一个古老而重要的问题，毕竟这是生物多样性的基础，相关研究已经有二三十年的历史。”清华大学生命科学学院教授杨茂君介绍，近10年来，他领衔的团队从事的线粒体呼吸链研究，就是旨在解决生物体如何利用氧气的问题。

　　诺贝尔奖评选委员会在颁奖词中表示：这是非常重要的基础性研究。3位获奖者揭示的是氧气是如何在细胞之中起作用的，人的整个身体是如何适应环境变化的，可解释包括新陈代谢、免疫、人体对于高原的适应、呼吸等问题，我们也可以通过这种机理研究，来进一步探讨相关疾病治疗，如缺血、癌症、中风、感染、伤口治愈、心衰等。

　　简单地说，格雷格·塞门扎的贡献是发现了缺氧诱导因子HIF-1，威廉·凯林的贡献是研究了缺氧对肿瘤的影响，彼得·拉特克利夫则研究了低氧状态下细胞的反应。

　　“他们的研究很基础，但是很漂亮。”杨茂君由衷赞叹，“我觉得最主要的一点是，这是一系列的研究。他们从疾病角度出发，发现了低氧和高氧浓度下，蛋白质的调控信号通路。对整个信号通路的系统阐述，对随后的很多应用研究起到了重要的指导作用。还有一个关键的发现，就是调控信号通路的缺氧诱导因子HIF-1α，通过调控这个蛋白我们可以来抑制或者是促进血管的生成，这个蛋白就相当于一个开关。”

　　“低氧开关”与治病保健相关

　　在疾病的研究方面，HIF这个开关，对肿瘤、中风、心血管疾病的治疗都有重要影响。比如，在癌症治疗领域，干扰癌组织的HIF信号通路，减少新血管生成，癌组织血供少了，癌细胞就饿死了。

　　“是的，现在有人针对HIF这个通路，在研究靶向药，也就是抑制剂。如果能起效，就会打断癌细胞对氧的响应和适应，有可能就会抑制癌细胞的生长，甚至直接带来死亡；而且也可能会抑制癌细胞相关的新的血管生成。因为在癌细胞长得很快的时候，如果血管跟不上，就缺营养成分而死亡，所以说，HIF是非常重要的。”美国杜克大学癌症生物学博士、知名科普作家李治中对记者说。

　　再比如，如果能通过调控这个缺氧诱导因子HIF，可以改变信号通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血。据了解，肾性贫血领域，利用氧感应原理的新药已经上市。

　　当然不仅是治疗疾病，细胞如何感知以及对氧气供应的适应性，与人们日常生活也息息相关。如在胚胎发育过程中，或发生高原反应的时候，或身体在进行锻炼的时候，必须有这些反应参与，人体才能舒适健康。

　　“早在我出国之前，英国爱丁堡大学的实验室就拥有了HIF-1a、HIF-2a等基因改编的模式动物，主要用来验证机制，因为当时HIF通路已经成为共识。如今HIF通路获得诺奖，再次唤起了大家对这条通路价值的重新认识。事实上，这条通路已成为经典。”曾就读于英国爱丁堡大学的北京大学人民医院内分泌科医师邹显彤告诉记者，2012年她与合作者在《生物化学杂志》发表了一篇文章，探讨了11bHSD1与HIF通路的交互作用以及对脂肪组织VEGF介导的血管再生及纤维化的影响。

　　作为临床医生，中国人民解放军总医院第一医学中心疼痛科主任孙永海这样理解此次诺贝尔生理学或医学奖颁发的意义：人体的自我适应和调整能力很强，正因如此，临床治疗理念应该是辅助修复为主，万不得已采用毁损性治疗。此外，还有预防性保健也很重要，可阻止疾病发生，节省大量治疗费用。

　　延伸阅读

　　中国医生与诺奖得主的缘分

　　“2013年，我和塞门扎在国际学术大会上相识。我告诉他，我是来自青藏高原的中国医生，我研究的高原医学的核心问题就是低氧。我介绍了自己在做的工作，相谈甚欢。”在接到记者电话的时候，青海大学医学院高原医学研究中心主任格日力刚下门诊，“关于低氧诱导因子，塞门扎以基础研究为主，做了很多漂亮的工作，而对于高原土著动物适应低氧环境的遗传机制研究，对高原病的防治研究是我们的优势。”

　　“我们一见如故并一直在通信，2017年8月我邀请他来到青海省西宁市，来看看我们青藏高原的研究现场。”格日力告诉记者，“我邀请他到我家，一起讨论低氧研究，一起吃手抓羊肉、喝马奶酒、看青海湖。我还带他去了西藏自治区，在海拔4600米的可可西里研究基地，介绍了实验室的工作。从拉萨机场送他回国后，我们不断联系。他平易近人，经常帮助我们的学生修改研究论文，还邀请我去他们学校参观学习。”

　　2018年，格日力和塞门扎合作完成了关于高原鼠兔适应寒冷缺氧环境的分子机制研究，还在青海蒙古族人“天骄一号”的全基因组序列图谱、藏族适应低氧环境的机制等领域进行过深入合作，并共同在国际权威期刊上发表论文。

　　格日力从事低氧研究工作30多年，在国际上首次发现了藏族人适应高原的两个新基因，解释了为什么藏族人能适应高原缺氧环境的问题；在临床研究方面，怎样预防急性高原病，找到相关指标，也是其研究的领域。