2014年度诺贝尔生理学或医学奖解读

　　我们如何知道自己身在何处，又如何识别来路，这是一个哲学问题还是科学问题？2014年诺贝尔生理学或医学奖的获奖者——约翰·奥基夫、梅-布里特·莫泽和爱德华·莫泽告诉我们，答案是后者。虽然与大脑中无数神经元和细胞相比，他们的发现只是冰山一角，但仍为人类认知自我、探究精神和智力的奥秘打开了一扇大门。

  　　空间认知领域里程碑式的发现

  　　“实至名归。”北京大学神经科学研究所研究员伊鸣谈及此次获奖成果难掩兴奋。作为获奖者约翰·奥基夫的学生，他曾在英国伦敦大学学院解剖与发育生物学系神经科学专业学习了5年半，研究领域正是小鼠海马神经网络动力学变化及其与动物病理学及行为学变化的相关性。

  　　为了让记者更好地理解3位科学家对于空间认知发展的巨大贡献，伊鸣拿出了其所讲授的研究生课程PPT，为记者上了生动一课。

  　　“科学界对空间认知的研究，可以追溯到上世纪30年代~40年代。当时，全球认知心理学领域顶级专家Lashley提出了‘刺激反应模型’，从心理学角度对空间认知进行了解释，其基本理论是个体对于空间认知的过程来自于对视觉、听觉等各种不同刺激的累积反应。然而，几年后，这一当时被奉为圭臬的假说，被一系列的动物实验推翻了。

  　　1948年，爱德华·托尔曼又提出了“认知地图”的概念，即空间认知过程不是单纯的刺激—反应，而是大脑某些地方可以通过编写地图告诉个体自身位置。可惜的是，这一假说一直没有得到证实。

  　　直到1957年，世界上首个切除双侧海马脑区以治疗严重癫痫的病例被报道，患者术后失去了形成新的长时间记忆的能力，空间认知也出现了障碍，这些变化首次证实了“认知地图”可能真的存在，而且存在部位可能在海马脑区。

  　　此后，全球神经解剖学、生理学、行为学等不同领域的科学家都把研究重心放在了海马脑区，尝试回答这一脑区参与认知过程的机制，但一直未能获得成功。直到1971年，约翰·奥基夫发现了海马脑区的“位置细胞”。

  　　伊鸣为记者播放了一段视频。视频还原了奥基夫的实验：大鼠在一个箱子里自由活动，电极被埋置在大鼠海马脑区，大鼠在活动中，每经过一个特定区域，一个海马神经元（位置细胞）就会开始发放动作电位，与此同时，记录神经元放电的设备闪烁灯光，并发出“呲呲”的放电声音。

  　　1978年，奥基夫等人编写了《海马是一个认知地图》一书，第一次比较完整系统地阐述了海马脑区的功能，以及空间认知行为机制。

  　　在此基础上，莫泽夫妇于2005年在海马脑区上游的“内嗅皮层”区域发现了“网格细胞”，当小鼠运动不同距离时，特定的神经元会被激活，当内嗅皮层上百万神经元放电情况累计后，小鼠就可以对自己的运动轨迹进行判断。

  　　“从数学模型角度来说，个体定位自身位置有两个重要因素，一是方向，二是距离，因此，当这两个关键因素的细胞机制被揭示后，空间认知过程中最核心的问题也得到了解决。”伊鸣表示，此后，莫泽夫妇又陆续发现嗅脑其他细胞能够同时判断距离和方向，以及环境的“边界”，而上述细胞与“位置细胞”构成一条完整的回路。这一回路系统构成了一个复杂的定位体系，大脑内置“GPS”的运转机制被揭示。

  　　成功来自思想创新和科学理想

  　　“在空间认知领域，有一个固定短语，叫‘奥基夫试验’，意味着对于实验设计的推崇。”在采访中，有专家告诉记者，奥基夫的研究中最显著的特点就是，依靠巧妙的实验设计，结合一些基本的实验技术，回答最关键的科学问题。“这与一些科学家，更多依赖新兴技术进行研究完全不同。”

  　　“1971年直接导致他获奖的工作就是最好的例子。”据介绍，1957年~1971年，全球神经科学家几乎都在做同一件事，就是把电极放在小鼠的海马脑区，探索这一区域如何编码空间记忆。然而，14年间都没有人给出答案。

  　　与其他科学家相比，奥基夫只是对实验设计进行革新，便改写了历史。“之前科学家都是找一个小箱子，把老鼠放进去，然后不断进行光、电、热等刺激，希望找到与刺激相对应的神经元改变。但没有人能够做出结果。虽然奥基夫也应用相同的电生理技术，但他只是把小鼠放在一个大箱子里，让小鼠自由活动，从而观察某些神经元放电的时候，老鼠在干什么。”

  　　不仅如此，奥基夫在上世纪90年代就提出了一系列假说，即在大脑的某个地方，可能存在一些其他类型的神经元，不仅能编码距离、边界，还能够同时编码方向和距离，而其中很多核心理论都被之后的研究证实了。

  　　在伊鸣看来，奥基夫是一个随性的人，但这并不影响他对于学术观点的坚持。“一个经典的例子，1978年奥基夫就海马功能进行了系统阐释，直到1999年，一位美国科学家提出海马脑区与嗅觉相关，这与奥基夫的理论完全相悖。对此，奥基夫没有冷眼旁观，也没有微笑接受，而是让学生按相同方法重复美国科学家的实验，发现结果和报道完全不同，随后，他把自己的研究结果公开发表，并不惧怕因此得罪同行。

  　　神经科学研究是一片“蓝海”

  　　在科学界，对于此次诺贝尔生理学或医学奖的归属有不同声音。对此，伊鸣分析称，之所以有争议，可能是因为3位科学家对于空间认知的发现更多只是解释机制，还没有解决临床问题。此外，获奖成果更多针对空间行为和空间探索，相比于DNA双螺旋结构被发现等一些改变生物学进程的科学成果，影响范围确实比较局限。

  　　“但不能否认，3位科学家的研究成果，确实是整个认知科学领域最重要的发现。而包括空间认知在内的神经科学研究的终极目标，就是回答精神活动的生物学基础。”伊鸣说。

  　　军事医学科学院基础医学研究所神经生物学研究室研究员刘少君表示，神经科学涉及学习、记忆、认知、决策、语言、情感等多种高级脑活动，又与运动、感觉、内脏调节等个体的生存密切关联。不仅如此，神经科学研究还包含了神经系统疾病的发生和治疗，脑和脊髓创伤的修复，以及上述脑功能相关神经环路等。神经科学是当今最复杂的研究领域，也是最具突破前景的科学领域。从1901年设立诺贝尔奖至今的114年间，已有25个年度授予了48位神经科学家；而今年，诺贝尔奖又第一次授予大脑空间认知领域研究。

  　　“当前一些基于动物研究的核心理论已经在人类身上被证实，例如，近期采用大脑成像技术研究以及对接受神经外科手术的患者进行的研究表明，‘位置细胞’与‘网格细胞’同样存在于人类大脑中。因此，对于大脑定位系统的了解或许会帮助我们理解某些疾病中空间记忆缺失的具体机制。”伊鸣说，但客观而言，要真正将理论转化为技术，还有一段路要走。

  　　记者手记

　　我国神经科学研究差距在哪里

  　　最近20年，我国神经科学研究已经取得世人瞩目的进步，但与欧美国家相比还有很大差距，原因包括科研投入少、科学管理理念落后、评价机制不科学、一些科学家缺乏勇于创新的勇气和毅力不足等。

  　　在接受记者采访时，有专家坦言，虽然我国也有一批顶级神经科学专家，但“独木难成林”。而国外神经科学研究梯队呈现金字塔状态，基础雄厚，佼佼者往往是通过充分竞争产生的。

  　　在空间认知领域，我国的研究人员更少。专家表示，认知过程的本质是一个“主观”的过程，而科学的标准恰恰是“客观”，因此国内学界更倾向于“客观”的科学研究，再加上国内以SCI论文数和“影响因子”为主要衡量指标的评判标准，限制了学者创新研究的热情。

  　　如果以论文数和影响因子作为评判标准，奥基夫肯定不算成功者，他平均一年产出一篇论文，且并非全部发表在顶级杂志上，但他的工作直接创建了一个新的研究领域，且每篇文章都解决了这一领域中的一个关键问题。

  　　专家直言，如果国外一有突破、一有人获得诺奖我们就去追随，那我们的科研步伐将永远步人后尘，还会给自己戴上“紧箍咒”。应着眼于我国神经科学的需求和重大科学问题，探索前人未涉的科学领域。

  　　采访中，首都医科大学北京神经科学研究所所长、神经生物学系徐群渊教授对记者说，脑科学研究水平是国家竞争力的体现。目前，欧美各国已相继制订今后10年甚至更长时间的脑科学研究计划，投入巨额资金进行创新性的神经科学技术研发。中国脑科学研究计划也即将出炉，我国具有丰富的临床病例资源，以脑重大疾病为切入点来探索人脑奥秘应该是制订脑研究计划的一个思路，即在注重基础研究的同时，应注重重大脑疾病的防治技术研发，集中力量攻关。

  　　在记者采访中，伊鸣忆起奥基夫曾送给他的一句话：“不要想做什么能得诺贝尔奖、什么好发文章就做什么，而是对什么感兴趣就做什么，并且坚持。”这值得我国科研人员思考。