审视医学技术的发展方向

　　5月28日，中共中央总书记、国家主席、中央军委主席习近平，在中国科学院第十九次院士大会、中国工程院第十四次院士大会上发表的重要讲话，在广大科技工作者中引起热烈反响，也带动了大众对科学工作的热情，很多明星院士的真知灼见也成为议论的焦点。

　　在近日由北京大学中国健康发展研究中心举办的“健康中国 自主创新 造福百姓”研讨会上，我做了相关阐述，下面将主要思想分享给大家。

　　纠正医学技术发展方向

　　科学是探索事物的真相和规律，技术是应用事物的规律为人类服务。医学科学是要了解人体的结构、功能，要了解外界条件、环境对人体的影响以及疾病发生发展的规律等，而要实实在在地防治疾病和促进健康，得靠医学技术的发展。

　　医学不仅仅是科学加技术。一方面，医学是“人学”，关注人的生命，关注生命的意义，不是简单的科学加技术就能解决问题。科学技术是人类研究和改造自然，而医学是人类对自身的研究。这在现代科学二元论体系中是特别的，人类自己能否认识自己的意识，本身就是一个哲学问题。

　　另一方面，自然界的问题有可能因为研究难度太大而被暂时搁置，但医生在接诊病人时，即使依靠目前已有的医学知识和技术尚无法进行准确诊断和有效治疗，也不能拒绝病人，哪怕是只能提供一些帮助和心理上的抚慰，而这显然已超出了科学技术的范畴。此外，医生看病往往需要依靠经验和直觉，这就是艺术了。

　　医学科学与医学技术的发展相辅相成。人类文明发展到工业化社会，技术的发展以科学为基础，同时又为科学进步创造了最好的条件，但两者发展常常不同步。比如，16世纪解剖学成熟，17世纪生理学建立，18世纪病理学诞生，19世纪微生物学飞快发展，但由于这些医学科学的成就没有与现代技术相结合，因此医学技术总体上止步不前。到19世纪中晚期，医生看病主要还是依靠放血、出汗、催吐等传统方式。这时虽然已经能够进行某些手术，但由于没有麻醉和消毒等基本技术手段，因此不被视为正宗的医学。直至19世纪末和20世纪初，现代技术迅速进入医学领域后，医学技术才得到突飞猛进的发展。20世纪中期之后，科学与技术之间的距离日趋缩小，科学成果迅速转化成技术，技术手段的进步又有力助推科学，科学与技术的发展势不可挡。医学也是如此。

　　医学技术发展如此迅速，可实现的目标如此之多，加上资本的裹挟和诱惑，使得我们常常忘记我们从哪里出发、要到哪里去，忘记医学技术的根本目的是为了保障多数人的健康，忘记医学技术的发展要考虑有效性、安全性、可及性、成本效益以及社会公平性。因此，在目前形势下，认真思考医学技术发展的方向是十分必要的。

　　打个比方，每个人甫一出生，就登上了一辆大巴车，这辆大巴车行进在一条风景如画的沿河公路上，终点站是死亡，这就是人类的生命之旅。因为车外的风景很美，有些人禁不住诱惑，下车去欣赏美景，但是这些美景离河太近，一不小心就掉入河中了，即得了疾病。有些人很快能爬上岸；有些人爬不起来，就只能往下游漂；有些人水性好，即便漂很远也能生还；有些人水性差，没漂多远就丧生了。我们现在的医学、医疗方向，把重点放在了到河的下游救人，把大部分人力、物力都用来挽救垂死病人。但实际上，有效的做法是防止人们掉入河中，更要劝导他们不要随便下车，即帮助人们改变生活方式。但很可惜，今天医疗发展的方向并非如此，甚至出现了方向性的偏差。

　　医学本来的服务对象应该是谁呢？我认为是刚刚上车的孩童和将要下车的老人，他们容易摔倒，需要搀扶以使他们平安到站，这是医学本来的目的，是医生的初心。现在倒过来了，把重点放在那些自行下车而掉入河中的人身上，从本质上来看，这是一个医学技术发展方向颠倒的问题。

　　以战略思维把握医学技术发展

　　回顾一个多世纪以来的医学技术发展历程，一个很有价值的问题是观察其中哪些医学技术的发展最有成效。我的观点可能很不全面，在此旨在引发大家的思考和探讨。我认为首先是影像技术。先是X线，然后有了CT、核磁、同位素显影（包括PET）、各种内窥镜等，使得医生能够从体表看到体内，看清人体器官上的病变。通过影像技术看到病变后最有效的治疗办法就是外科切除或者修复病变，甚至移植一个新的异体或机械的器官。外科手术的范围精细度也越来越高，创伤越来越小，微创手术已经基本覆盖所有器官，目前开始向微无创发展。接下来才是药物的发展，化学与生物医学的结合使新药研发从盲选向靶向选择过渡，有效化学药和生物药越来越多。我们是否可以这样总结：近一个多世纪以来，通过物理学方法，在器官层面诊疗疾病的技术取得了最好的效果；通过药物等化学方法，在器官层面解决问题的成效列居次位。

　　20世纪后半叶以来，科学发现与技术应用之间的距离越来越近，医学技术的发展也越来越多地与生物化学和细胞生物学的研究成果相结合。特别是从1953年DNA双螺旋结构发现后，分子生物学发展日新月异，人类基因组计划完成以及其他组学研究飞速发展，加之大数据和人工智能技术的应用跨上新的台阶，这些新进展为人们从分子水平发展医学技术提供了很大空间。2015年1月20日，美国奥巴马政府提出“精准医学计划”，该计划得到了全球响应，我国也把精准医学研究列入“十三五”规划的重点领域。主要终极目标是，以基因及其相关分子的病理改变作为疾病分类标准，根据个体间基因水平上的差异来实施疾病的个性化诊断和治疗。例如，不同器官的癌症可能由相同的基因病变引起，可以定为一种癌，由同样的靶向药物治疗；而一个器官的癌可以由不同的基因病变引起，因此不是一种癌，要由不同的靶向药物来治疗；即便如此，由于基因水平上的个体差异，治疗时还要因人而异，针对性地给予不同的治疗。这样的目标是宏伟的，不过我认为要在技术层面实现这样的目标仍旧很遥远，理由是：已经发现的遗传基因有几万个，而由基因DNA转录成RNA，再翻译成有功能的蛋白质，其间的修饰、调节机制等，未知尚远远大于已知，人类还不具备处理如此海量数据的能力，复杂系统控制论方法也还未成熟。总之，科学知识的积累以及基础技术的发展还未达到取得突破性进展的水平。有人会反问道，现在不是已经有越来越多的癌症靶向药物研制出来了吗？实际情况是，这些靶向药物针对的都只是产生癌症的部分靶点，而且毫无例外的，它们都不能解决癌症细胞的异质性问题，虽然暂时有效，但迟早会出现药物的耐受性，因此这些靶向药物都不能治愈癌症。我认为狭义概念下的精准医学应该是我们努力的方向之一，但不应该成为唯一的方向，俗话说“不能在一棵树上吊死”。

　　与此同时，器官层次的医学技术具有很大的发展空间，技术储备也很充足。如果医学与材料、电子、信息等现代技术实现跨界合作，一定能使医学技术不断取得新的突破，实实在在地解决临床问题。例如，医学影像对器官细微病变的精度还需要提高，最近国家发改委正式批准立项的“多模态跨尺度生物医学成像国家重大科技基础设施建设”项目，就是旨在通过多学科协作更加清晰地观察到器官到细胞的结构。临床上疑似心绞痛的病人，无创CT检查的假阳性率过高，往往难以确定是否有严重冠状动脉病变；即使采用有创介入造影技术发现冠脉内斑块，也无法判定其是否容易破裂。现在已有实验室采用同位素标记特殊化合物后注入血液，然后通过影像技术判断冠脉内斑块的脆性，已接近成功。还有研究模仿蝴蝶视觉机制，将纳米材料与光电装置结合，研制出新型照相机并将其置于手术眼镜中，让外科医生更加精确地识别和切除肿瘤组织。又例如，现在已经实现无创实时检测血糖浓度，配合胰岛素泵控制糖尿病人血糖。而韩国的一个实验室已经用特殊纤维纳米材料制成了一张可贴于皮肤上的薄膜，这张薄膜同时具备血糖检测和胰岛素泵的功能，并利用实测到的血糖浓度自动调控胰岛素输入。类似这样的例子还有很多。甚至还有更加简单的途径：现在有很多现成的成熟技术闲置，一旦它们与临床需求相结合，随即就能形成有价值的医学技术。例如，北京大学第三医院脊柱外科根据临床影像资料，利用简单的3D打印技术制备个性化的植入部件，完成多例原来无法完成的手术，取得非常好的临床效果。

　　在如何整合器官层面的医疗技术并系统解决健康问题方面也有很大空间。例如高血压的诊断技术没有问题，降血压药物已经有很多，降压效果相当好。但是高血压人群基数非常大，中国高血压患者在成人中占1/4以上，在45岁人群中已经超过40%。而另一方面，高血压仅是一项危险因素，我国高血压人群10年内心脑血管疾病的发生率为5.4%，降压治疗只能减少30%心脑血管疾病的发生，每100位病人接受降压药治疗10年，仅有不到两位病人受益，这表明单纯采用药物降压治疗效率低下。现在医学界已经获得共识，对高血压人群，除药物降压外，控烟、运动、减盐、降脂、减肥等举措都可以防止心脑血管疾病的发生。但这些因素相互间有什么样的内在联系？综合评估时各自确切的权重有多少？综合评分多少可以不用服用降压药？目前对这些问题，学界仍旧缺乏系统的研究。如果在宏观层面上系统整合研究取得的进展，高血压人群将获益良多。同样的原因，在器官层面开展复杂性系统研究对患有高血脂和其他高发慢性病如糖尿病、慢性阻塞性肺病等的人群也有很大的获益空间。

　　总之，随着医学科学由器官到细胞再到分子层面不断地深入发展，医学技术也将随之向微观层次跟进，尤其在基因水平诊断和治疗疾病方面，由此，将从根本上改变现存的医学技术系统。除此之外，医学技术具有相对独立性，其不仅跟随医学科学发展，也受其他领域科学与技术发展的影响。人体是分层次的巨复杂系统，处于网络高端的器官系统较之终端的基因分子系统，相互间影响相对简单，实施学科交叉，将其他领域中新的技术成果用于知识更为成熟、系统相对简单的器官水平，是否更加容易取得有效的创新性医学技术成果呢？我们应该就此根本问题组织深入的考察和研究，并据此确定医学技术发展的方向和重点。

　　客观认识资本在医学技术发展中的作用

　　当今，医药产业已经成为很多国家的支柱产业。比如在美国等发达国家，医药产值占GDP的比例高达15%。虽然我国目前的医药产值仅占GDP的4%，但是医药产业发展速度很快，近年来增长率达到20%左右。当医药成为产业时，就不再仅限于公益性质了，资本将参与其中。资本可以成为医学技术发展的强大动力，在市场成为资源分配的决定性因素时，医学技术的研发离不开资本的杠杆功能，其推广也离不开资本的原始驱动。现今，在医药产业占主导地位的西方发达国家，新技术均是在资本导向下产生和推广的，即使像中国这样的新兴市场国家，资本在医学技术发展中也如影随形，已经渗透至各个环节，这是不以人的意志为转移的客观规律。

　　资本是讲求成本效益的，于是就产生了经济效益与社会效益的矛盾。两者并非总是统一的，在不少情况下会发生冲突。以新药开发为例，统计显示，当前我国融资最多的两个领域是肿瘤免疫治疗和基因测序。自从美国PD-1/PD-1L以及CAR-T等免疫治疗问世后，癌症免疫治疗就被激起了巨大的技术开发热情，我国目前有几十个医药企业（其中不少是上市企业）投入其中，大量资金涌入，登记的临床研究已超过150个，相关公司股价飙升。不可否认，癌症免疫治疗取得了重大突破，但要看到仍旧有大量科学和技术方面的问题有待解决，其长期疗效如何？是否能用于实体癌？是否会出现更多严重的副作用？这些问题尚未确定，因此，投资风险是巨大的，按照现在的势头发展，很可能形成严重泡沫，将来损失最大的还是广大股民。此外，这些治疗的价格都非常昂贵，美国上市的两款CAR-T治疗产品分别售价47.5万美元和37.3万美元。如果加上检查、住院等费用，每位患者的花费将达80万美元~150万美元。考虑到技术普及以及我国的成本优势，未来中国产品的售价估计也需几十万元，社会上哪些人群能承受这样的费用呢？

　　对于人类全基因测序技术在医学上的应用，也应采取理性的态度。这项技术较之20年前已经有了非凡的进步，但准确度仍然不够。去年《美国医学会杂志》发表一项研究，将来自40名前列腺癌晚期病人的样本分送两家著名商业测序公司，检测已知前列腺癌相关基因，结果显示出令人难以置信的巨大差异。更为重要的是，由于人体的复杂性，从基因序列到其修饰、转录、翻译以及相互作用，还有太多的知识空白，因此，目前的测序技术还只能用于医学基础研究，远远无法应用于疾病的诊断和治疗。但在这种情况下，直接面向顾客的基因测序公司却在我国如雨后春笋般地建立起来，各种名目的收费测序层出不穷，商业欺骗等乱象丛生。两年前，我认识的一位企业家自豪地告诉我，他花费5万元在一个公司做了自己的全基因序列检测，获得了自己的“生命密码”，结论是告知他易患心脑血管疾病和骨质疏松症。我想即便外行，也应该能明白如此结论可以适用于像他那个年纪的所有人。

　　其实，追溯不远的历史，我们就能发现很多由资本逐利行为引起的不当技术发展，比如“万络事件”。作为一种有抗炎症效果的止痛药，万络上市后广受欢迎。后来发现，它对有的服用者会引起严重的心血管毒副作用，在已经有明确报道的情况下，由于商业利益的驱使，该药物仍旧流通了很长时间。又如妇女绝经期激素替代治疗药物，曾在西方国家被广泛应用。随后，越来越多的病例证明，它不仅可能引发乳腺癌，而且对心血管的副作用也较大，现在已不再主张使用。但回顾事件前后，起初是谁做出了有利结论，谁又在引导舆论呢？后有人揭发，有些文章的作者与临床指南的制定人都与相关药企存在密切的经济联系。再比如骨质疏松，老年人骨质疏松原本是衰老的普遍表现，仪器检测的骨密度与骨折发生率的关系也不是十分确定，但先有药企开发出所谓的预防骨质疏松药物，后有一些发表的学术论文将骨质疏松定义为一种疾病，加上商业广告推动，那些药物便成为价格不菲的常用药。但经过十几年的临床使用，已陆续有临床流行病学研究表明，那些药物对预防老年人骨折并无显著作用，或只有与费用支出及社会效益极不相称的微小作用。

　　而相反，不少好的医学技术却因为资本收益较小而得不到发展。前不久，何大一教授告诉我由于艾滋病药物和疫苗的主要市场在非洲，所以现在从研究到开发均得不到足够的资金支持，发展举步维艰。我国重庆海扶公司原创的超声聚焦治疗子宫肌瘤技术，疗效确凿，有利于维护生育能力，收费也低于手术治疗，但恰恰因为缺乏资本投入而使得市场推广缓慢。此外，仿制药已经经过专利期的长期考验，证明有效而毒副作用小，也积累了较多临床使用经验，多数还没有更好的药物替代，应该重点制造这些药物，像我们这样的发展中国家应该成为资本投入的重点，但实际情况并非如此。

　　有些时候，我们有必要限制某些使用不当的技术。比如，最近英国有一项研究显示，仅仅减少5项最低效率的外科措施，如诊断阑尾炎时不做CT、未经诊断的疝气不开刀等，每年可以给英国健康计划节约1.35亿英镑。国际内科学会和某些国家的医学团体也每年倡议限制5项不适宜技术。但这些行动由于难以得到市场响应而举步维艰。

　　总之，资本是一柄双刃剑，医学技术创新离不开资本的参与，但如果资本不受约束，使用不当，又会误导医学技术发展的方向。医学技术的发展需要市场的推动，但不能被市场所控制，因为一旦被市场控制就必然会被利润所控制。我们对医学技术的创新成果要开展有效性、安全性、经济性、社会适应性的综合评价，着重发展适用技术。

　　加强技术评估工作提高制定临床指南的水平

　　我国的医学技术评估仍十分落后，还需要做很多工作。评估时，要特别注意3点。一是，要注意相对效果和绝对效果。面对同样的数据，强调相对效果还是绝对效果，会得出完全不同的印象。比如，美国医学杂志发表的一篇文章表明，平均年龄68岁、骨质疏松测定在-2.5以下的老人，服用福善美4年后，髋骨骨折发生率降低了56%，似乎药物很有效。但如果看绝对效果，该年龄段老人如果不服用此药物，髋骨骨折的发生率是0.5%，在此基础上降低56%，绝对值只降低了0.3%。如此推算，需要每81个人服用福善美4年，花费30多万美元，才能减少一例髋骨骨折。所以我们评估时，既要看相对效果，也要看绝对效果，在衡量经济效益时，尤其要重视绝对效果。

　　二是，要注意临床检查项目的灵敏度和特异性。最近，一项新的肝癌早期诊断方法获批，报道中赞扬这个方法的灵敏度和特异性都达到了80%。然而，其实际意义却是：目前我国肝癌发病率是20/10万人，准确率为80%，即10万人中，患病的20人测出了16人，只漏掉4人，确实不错。而80%的特异性则表明未患肝癌的99980人中，有近两万人可能被怀疑为肝癌，这是一件非常可怕的事情。当然，这项指标在临床具体应用时可以结合其他指标综合分析，不至于造成非常严重的误判，但特异性仅80%的诊断方法肯定是很不理想的。西方国家广泛推广前列腺癌特异性抗原（SPA）检查，但近年来的临床流行病学研究表明，由于SPA检查的特异性还不够高，相当程度上造成前列腺癌的过度诊断和治疗，现在已经不主张用于非高危人群的筛检。

　　三是，要加强卫生经济学评估，尤其是在确定政府医疗保险报销水平时，这方面的评估不可或缺。然而，目前我们对卫生经济学重视不够，经费、人才和技术都无法跟进，令人担忧。西方发达国家一般都制定有卫生经济学的具体指标，例如质量调整寿命年，根据每提高一个质量调整生命年需要花费的经费，来确定是否进入医保。由于每个国家的经济社会水平和文化各不相同，标准也应有所差异，中国迫切需要根据当前的国情来制定相应的标准。

　　除技术评估外，提高我国制定临床指南的水平也非常重要。近年来，我国的临床指南工作有非常大的进步，中华医学会各专业分会等医学共同体在这方面做了大量工作，每年都召开会议，研究并发布临床指南。但是我认为，做的工作还不够，制定的临床指南仍旧存在不少问题：一是循证不足，制定指南首先必须掌握所有文献资料，目前参与制定指南的专家在这方面没有搜集足够的资料；二是对我国自己的经验总结不够，临床医师参与度比较低，过多依从国外的指南；三是缺乏卫生经济学评估和社会适应性考虑；四是制定过程尚不够公开透明，避免利益冲突的制度还不完善。正因为存在上述问题，我国现有的临床指南依从性很低，难以发挥应有的临床指导作用，因此，我们迫切需要采取针对性的有效措施来扭转局面。

　　总之，随着中国的发展强大，人民健康被置于更加重要的位置，我们更应该依靠发展医学技术为人民健康服务。医疗技术不仅要创新，还要根据中国国情把准方向，确定正确的战略和路线，利用有限的资源，为全民健康做出最大的贡献。