抗肿瘤药研发 “春华”之后待“秋实”

　　“中国抗肿瘤创新药的春天刚刚开始，要走到收获的秋天，还有很多问题要解决。”在近日于福建省厦门市召开的第二十二届全国临床肿瘤学大会暨2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，中国临床肿瘤学会副理事长、哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授提出思考，“中国创新药研发能不能不‘扎堆’，能不能多搞自己独特的创新，而不是总跟在欧美国家后面。”

　　 进展迅速，但问题也不容忽视

　　“中国抗肿瘤药物经历了从无到有，从仿制走向创新的艰难过程。”中国临床肿瘤学会理事长、同济大学上海东方医院肿瘤医学部主任李进教授在大会发言中介绍，2014年之前我国医药工业聚焦于原料药、仿制药的生产，少有创新药物面世。2014年我国首个完全自主研发的抗癌新药甲磺酸阿帕替尼上市；2015年自主创新抗肿瘤药物西达本胺上市；2018年以呋喹替尼、特瑞普利单抗为代表的自主研发抗肿瘤新药集中发力。“创新趋势可喜，但也存在困境，如临床试验质量把控、药企研发水平、受试者招募等。”

　　“近些年，血液肿瘤学研究领域尤其是淋巴瘤领域的药物研发进展迅速。”马军介绍，在2018年和2019年国际临床试验中，淋巴瘤临床试验的数量仅次于肺癌，共有48个临床研究。今年在淋巴瘤、骨髓瘤等血液肿瘤的治疗方面，国内共批准了6个药物，而全球共批准了18个。国内这些新药不仅数量多，而且效果也不错。比如国产PD-1用于治疗复发难治的霍奇金氏病，可获得88％的无病生存率，单药治疗完全缓解率接近40％。

　　与此同时，我国药物研发也面临着不少问题，其中最大的问题是扎堆。马军举例说，免疫治疗CAR-T技术有超过100多家公司都在做，但没有一家被批准于临床应用；干细胞领域有200多家公司在做，目前没有一家形成体系。“有的公司做研究‘打擦边球’，打一下换一个地方，这样是不会有创新的结果。需要政府部门、研究者、公司努力，在各方面都有更加规范，像美国几个大公司一样，建设形成标准化的体系。”马军呼吁。

　　李进指出，另一个很重要的问题是不像国外研究主要关注自己国家的高发癌种，中国的高发癌种如肝癌、胃癌、食管癌、甲状腺癌等受关注度较低，“中国不能等待跨国药企来解决我国的多发肿瘤，应更多依靠国内的药物创新。自己的事情得自己做”。

　　李进还指出，我国之前批准的创新药罕有是从源头上进行创新的，像阿帕替尼、埃克替尼等也是由海外已上市的创新药进行化学结构改造而来。从资金投入来看，国内研发投入排名前十的药企，其研发投入占营收的比例均在10％上下，远低于发达国家的20％。在临床设计方面，我国创新药企的临床设计能力有限，多是照抄国外药物的设计方案。

　　 各方发力，加快创新步伐

　　如何加快中国抗肿瘤药物创新进程，成为此次大会关注的焦点。

　　“加强研究者的管理职能也是很重要的。”李进建议，首先，研究者应及时做好临床试验中的风险管理，要善于发现蛛丝马迹，比如有价值的生物标志物、不良反应和风险，为后续更大样本的临床研究提供依据；其次，研究者要对临床试验质量严格把控，尤其在临床试验的重要环节，如受试者选择、终点事件、试验用药、禁用药等方面，要一丝不苟。同时，应给予研究者相应的培训，保证研究者能正确履行职责。此外，药理、病理、放射等不同学科的研究者要相互协作。

　　对于药企来说，李进建议差异化生存，避免同质化竞争，“比如，对同一靶点的研究企业，建议联手共享资源，避免重复同样的临床试验；对研发出来的先导化合物、候选药物、诊断试剂，通过知识产权有偿使用或转让，公司可获得首付、里程付款和销售利润分成。此外，借助自身产品优势，研发多元化产品，实现产品线的广泛组合。还要有国际化的意识，在全球范围开展临床药物开发”。

　　就新药临床价值评估而言，李进认为，应以患者需求为核心。“新药的临床价值可分为雪中送炭型、锦上添花型、百花齐放型，应制订基于有效性及安全性的临床价值评价标准，避免过于强调安全性而忽临床需求。”李进说。

　　为提高研发效率，保证质量安全，新技术的应用是一大方向。李进所在的团队2018年9月至2019年9月一共新开展了39项一期临床，其中5项属于全球创新研究（中美双报）。“如何保质保量完成这些任务，靠现有100人的团队很难，所以我们请来了特别的专家——5个机器人，辅助研究团队进行患者招募、方案设计、安全性分析、数据管理、疗效评估。”尽管这项工作刚刚起步，但李进对后续进展抱有很大期望。